骨骼肌约占人体重的40%,是人体最大的能量代谢和分泌器官,并对其他组织的生理稳态和疾病进展起到关键的影响。肌肉与骨骼从发育到整个生命周期中都保持着紧密的联系。在小鼠和人类上的大量研究表明,肌肉功能障碍和骨骼疾病的发展有着非常强的相关性。相反,运动在改善肌肉功能的同时也可以增强骨骼健康。虽然沃尔夫定律描述了肌肉和骨骼之间的机械相互依赖,但机械负荷的减少,如肌肉萎缩的情况,并不能完全解释骨丢失的现象。实际上,骨量可能受到来自肌肉的因子调节。有充分证据表明,从肌肉中释放的多种肌细胞因子和代谢产物可以以自分泌、旁分泌和内分泌的方式发挥作用。尽管临床数据已表明肌肉功能障碍和骨质丢失之间存在紧密的联系,然而,这两者间的因果关系及其潜在的生物学机制仍然扑朔迷离。
甘振继教授课题组从临床罕见疾病出发,应用基因组学、蛋白质组和生物信息学探究。意外发现仅局部骨骼肌功能障碍的肢带型肌营养不良(LGMD)病人存在全身系统性的骨量丢失,并发现这与肌肉线粒体质量控制蛋白FNIP1的病理性下调密切相关。借助功能获得与功能缺失的遗传小鼠模型,作者进一步证实了肌纤维中FNIP1的减少对骨代谢具有显著的不利影响。具体来说,肌纤维内FNIP1的特异性缺失会导致骨量减少及机械性损伤,而恢复肌纤维FNIP1的表达则能有效逆转这一趋势,凸显了FNIP1在维持骨量中的关键作用。紧接着,研究者通过多组学分析、小鼠模型和细胞模型的综合应用,进一步证实了IGF2是肌纤维FNIP1下游调控的促破骨分泌因子。体内外实验均证实,IGF2能够促进破骨细胞的分化,而体内过多的IGF2则会破坏骨代谢平衡,导致骨量减少及机械性损伤。最后,研究者发现在男性和女性患者中,血清IGF2水平与各种骨相关参数均呈现出显著的负相关性,揭示了IGF2在人类骨骼健康中可能发挥的关键作用。该研究发现了一种全新的肌肉-骨骼相互作用机制,即线粒体质控蛋白FNIP1的缺失会诱导转录因子TFEB的核转位,进而激活Igf2基因的转录及其后续分泌过程。随后,这种由肌肉分泌的IGF2通过IGF2受体(IGF2R)信号通路在破骨细胞中发挥作用,刺激破骨细胞分化并导致骨质疏松的发生。值得一提的是,新发现的促破骨分泌因子IGF2不仅与LGMD罕见病人相关,还与常见的老年性骨质疏松症的发生密切相关。
肌-骨对话轴调节肌源性骨病发病新机制
该研究发现了一个全新的肌-骨对话轴介导肌源性骨质丢失发生;揭示了IGF2作为促破骨肌肉分泌因子新的重要功能;提出了FNIP1-TFEB-IGF2信号轴是肌肉疾病和骨质疏松症的潜在干预靶标。
2024年6月5日,南京大学医药生物技术全国重点实验室甘振继教授课题组(医学院)联合朱泽章教授课题组(医学院附属鼓楼医院)和复旦大学附属儿科医院李西华教授课题组在Science Translational Medicine长文发表了题为“ Muscle-bone cross-talk through the FNIP1-TFEB-IGF2 axis is associated with bone metabolism in human and mouse”的研究成果。此项工作发现了肌-骨对话轴调节肌源性骨病发病新机制,这一肌-骨信号轴可能成为治疗肌肉疾病和骨质疏松症的潜在靶点。南京大学医学院博士研究生毛岩,南京医科大学博士研究生靳祯为本文的共同第一作者。南京大学医药生物技术全国重点实验室甘振继教授(医学院),南京大学医药生物技术全国重点实验室朱泽章教授(医学院附属鼓楼医院)和复旦大学附属儿科医院李西华教授为本文的共同通讯作者。该项研究得到了国家自然科学基金委、科技部、教育部、江苏省科技厅以及中央高校等基金的支持,并在相关研究方面得到合作实验室的大力协助与支持。
原文链接:https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adk9811