南京大学医药生物技术国家重点实验室（生命科学学院）沈萍萍教授课题组在三阴性乳腺癌（Triple Negative Breast Cancer, TNBC ）恶性进展机制研究中取得重要进展，首次阐明CDK5介导乳腺癌细胞干性形成的分子机制，发现CDK5在驱动乳腺癌进展中的关键病理学意义，提出CDK5抑制剂作为新一代TNBC治疗药物的潜在应用价值。研究成果以“CDK5 Inhibition Abrogates TNBC Stem-Cell Property and Enhances Anti-PD-1 Therapy”为题，于2020年10月15日在Advanced Science上在线发表。论文链接为https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202001417。该工作由南京大学医药生物技术国家重点实验室、鼓楼医院肿瘤研究中心、北京大学蛋白质组研究团队与深圳大学医学部合作完成的，南京大学博士研究生贝云成为文章第一作者，沈萍萍教授为联系通讯作者。
TNBC为缺少雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体2（HER2）表达的一类乳腺癌亚型，其异质性强，恶性程度高，预后不良。临床治疗中，TNBC对激素治疗与靶向药物基本无应答，尽管化疗可暂时使TNBC患者的完全病理缓解率达到20-30％，但患者五年生存率小于15%。因此，深入探寻新的治疗靶点，对于发现针对TNBC的新药研发、新治疗策略的构建具有重要意义。课题组研究人员通过多年基于临床的生物学与转化医学研究，对大量TNBC临床样本进行了分析，发现CDK5在TNBC中异常激活，基于这一重要发现，通过一系列动物模型的应用及细胞实验，发现CDK5显著促进乳腺癌细胞的干性转化，且这一转化过程受到CDK5/pho-PPAR信号轴的调控，干预这一信号轴可有效遏制疾病进展（图1），CDK5抑制剂与PD1抗体联用策略在TNBC小鼠模型中显现了显著治疗效果，相关机制示意图如图2 所示。
图1：抑制CDK5/pho-PPAR信号轴而阻遏TNBC恶性进展
该研究结果不但发现CDK5—这一调控神经元发育与退化的关键激酶的新的非经典生物学功能，而且为TNBC临床治疗提供了新思路。该项目研究得到科技部科技研发项目及国家自然科学基金项目的资助。
图2：CDK5作用机制示意图